La leishmaniosis: múltiples caras de una misma enfermedad
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Módulo: ¿Cómo puede ser que esta enfermedad afecte a tantos órganos/sistémicas y de maneras tan distintas? patrocinado por LETI Pharma
Autoría: Celia van Grieken Ferrer, GV, en proceso de acred. AVEPA Medicina Interna, Servicio Medicina Interna AniCura Glòries Hospital Veterinari y Laura Izquierdo Roberts, LV, MSc, Dipl ECVIM-CA Internal Medicine, Acred AVEPA Medicina Interna, Servicio Medicina Interna AniCura Glòries Hospital Veterinari.
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Autoría: Celia van Grieken Ferrer, GV, en proceso de acred. AVEPA Medicina Interna, Servicio Medicina Interna AniCura Glòries Hospital Veterinari y Laura Izquierdo Roberts, LV, MSc, Dipl ECVIM-CA Internal Medicine, Acred AVEPA Medicina Interna, Servicio Medicina Interna AniCura Glòries Hospital Veterinari.
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La leishmaniosis: múltiples caras de una misma enfermedad
Si la amenaza crece, la protección también
España es una de las zonas en las que la leishmaniosis se considera una enfermedad endémica, es decir, existe una presencia constante de la enfermedad en el país.
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Módulo: ¿Cómo puede ser que esta enfermedad afecte a tantos órganos/sistémicas y de maneras tan distintas?
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Celia van Grieken Ferrer
GV, en proceso de acred. AVEPA Medicina Interna. Servicio Medicina Interna, AniCura Glòries Hospital Veterinari.
Laura Izquierdo Robert
LV, MSc, Dipl ECVIM-CA Internal Medicine, Acred AVEPA Medicina Interna, Servicio Medicina Interna AniCura Glòries Hospital Veterinari.
Módulo: ¿Cómo puede ser que esta enfermedad afecte a tantos órganos/sistémicas y de maneras tan distintas?
Parte 1 - Fisiopatología
1.1
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Ciclo leishmaniosis
La leishmaniosis es una enfermedad parasitaria vectorial provocada por un protozoo. La especie más habitual en pequeños animales en el Mediterráneo es Leishmania infantum, de la cual, el perro es el principal reservorio. La transmisión ocurre a través de mosquitos de la familia de los flebótomos. Dentro del flebótomo, el parásito se desarrolla de forma extracelular, como promastigote, migrando al aparato bucal. El promastigote es inoculado al perro mediante su picadura y fagocitado por los macrófagos. Es en el citoplasma de los macrófagos, donde se transforman en amastigotes y se disemina a diferentes tejidos como piel, linfonodos o médula ósea. El flebótomo que se alimenta de un perro infectado, vuelve a comenzar el ciclo. Se ha descrito la transmisión vertical, mediante transfusiones sanguíneas, e incluso, de forma venérea.
1.2
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Respuesta celular y humoral
El reconocimiento del parásito en el huésped se realizará a través de macrófagos mediante receptores de membrana específicos. Según los receptores y citoquinas producidas, se determinará el tipo de respuesta inmunitaria predominante por parte de los linfocitos T helper (Th): Th1, conocida como respuesta inmunitaria celular y, en este caso, protectora de la leishmaniosis clínica, o Th2, llamada también, respuesta inmunitaria humoral o progresiva de la enfermedad.
La respuesta celular elimina el parásito mediante mecanismos que promueven la fagocitosis evitando el desarrollo de enfermedad. La respuesta humoral, sin embargo, se caracteriza por la producción excesiva de anticuerpos frente a los parásitos y la supresión de la activación de los macrófagos. Esto facilita el depósito de inmunocomplejos en los tejidos, y no protege de la replicación del parásito y del desarrollo progresivo de la enfermedad.
1.3
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Estadio subclínico Vs. estadio clínico
Tras la inoculación del parásito el periodo de incubación varía entre 3 – 18 meses. En este periodo el sistema inmune del animal puede controlar el patógeno de modo que existen individuos que no desarrollan la enfermedad.
Pero si el control no es completo, podemos detectar el patógeno en el perro. Cuando este va acompañado de alteraciones clinicopatológicas, diagnosticamos leishmaniosis clínica y la podemos subestadiar mediante distintas guías que nos dan información respecto indicaciones de tratamiento y pronóstico. Sin embargo, un resultado positivo en la detección del parásito, también puede verse en un animal sano sin cambios reseñables en una analítica y se considera una leishmaniosis subclínica. La leishmaniosis subclínica es común en áreas endémicas.
1.4
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Gatos
Los gatos son inherentemente más resistentes a la infección por Leishmania infantum que los perros. Por lo que la leishmaniosis felina difiere en varios aspectos de la canina. Principalmente, se trata de una enfermedad que, aunque posiblemente infradiagnosticada, suele cursar de forma subclínica y casi siempre asociada a un compromiso del sistema inmunitario. Se considera una enfermedad emergente, sobre todo por el aumento de la sospecha clínica y de su evaluación.
La resistencia a la enfermedad ocurre gracias a una mayor y potente respuesta Th1, con mayor resistencia por parte de los macrófagos a la infección y replicación de los amastigotes. La respuesta Th2 ocurre de forma menos severa que en perros; es por ello, que las serologías y los proteinogramas son más bajos.
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Parte 2 - Factores predisponentes para el desarrollo de la enfermedad clínica
2.1
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Distribución geográfica
Leishmania infantum se encuentra ampliamente distribuida en la cuenca mediterránea y gran parte de América y Asia. En España, las provincias con mayor seroprevalencia, son las Islas Baleares, Andalucía, Cataluña o la Comunidad Valenciana. En zonas del norte, como Vizcaya, Álava o Cantabria, la seroprevalencia disminuye marcadamente. La variabilidad en la distribución está influenciada por factores ambientales (como la densidad de perros, la protección externa frente la picada de flebótomos, etc.) y climáticos que determinan la presencia del vector transmisor, el flebótomo. Las áreas con climas más cálidos y húmedos, que aumentan con el cambio climático, tienden a tener una mayor prevalencia de la enfermedad.
2.2
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Razas y predisposición
La susceptibilidad de la Leishmania infantum está influenciada por factores genéticos: algunas razas como el Bóxer, el Rottweiler y el Cocker Spaniel, tienen una mayor predisposición a la leishmaniosis clínica, fruto del tipo de respuesta inmune predominante en su raza (Th2>Th1). El podenco ibicenco, sin embargo, muestra una mayor resistencia a la enfermedad, dado a un predominio de la respuesta Th1.
Evidentemente, la protección frente a las picadas de flebótomos o la vacunación reducen el riesgo de desarrollar enfermedad clínica. Por último, sabemos que la inmunosupresión inducida por fármacos o estrés y niveles altos de progesterona que favorece la respuesta Th2, como factores de riesgo.
2.3
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Comorbilidades y coinfecciones
No hay comorbilidades que faciliten la infección pero sí el desarrollo de la enfermedad clínica. Por ejemplo, enfermedades endocrinas como el hipotiroidismo o hiperadrenocorticismo, se han descrito como causantes de comprometer potencialmente el sistema inmunitario, favoreciendo la infección.
Por otro lado, la leishmaniosis canina puede verse complicada, sub o sobre diagnosticada ante la presencia de otras enfermedades, sobre todo, si comparten signos clínicos compatibles. Las coinfecciones más frecuentes son las infecciones por Ehrlichia canis, Anaplasma spp., Dirofilaria immitis y Babesia spp., que pueden exacerbar alteraciones hematológicas y bioquímicas parecidas, que puedan hacernos creer erróneamente de la leishmania como única culpable de la clínica del paciente.
2.4
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Gatos
Las coinfecciones por retrovirus, tienen un impacto significativo en la respuesta inmunitaria del gato, favoreciendo el desarrollo de la enfermedad clínica en infecciones por leishmania. Por ejemplo, la infección por el virus de la inmunodeficiencia felina afecta a los linfocitos CD4+, disminuyendo la capacidad de respuesta inmune adaptativa o celular, mientras que la leucemia provoca una inmunosupresión más severa, afectando tanto a Th1, como Th2. Del mismo modo, hay asociación entre la presencia de gatos con cáncer y en tratamiento para él, con infecciones por leishmaniasis.
En cambio, en gatos, no hay evidencia clara de predisposición racial, pero hay diferencias genéticas que están siendo estudiadas, que podrían influir en la capacidad de respuesta Th1/Th2.
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Parte 3 - Signos clínicos más y menos típicos
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Signos sistémicos
La leishmaniosis clínica puede tener varias presentaciones simultáneas que dividimos en general /sistémica, dermatológica u ocular, entre las más frecuentes.
En la enfermedad sistémica es una consecuencia del aumento de catabolismo por la infección, el daño producido por el parásito directamente y el daño secundario al depósito de inmunocomplejos. De forma habitual se trata de una afectación progresiva de varios órganos que cursa con pérdida de peso, linfadenomegalia, sarcopenia y alteraciones ortopédicas, como cojeras e inflamación articular. También es habitual detectar hepatoesplenomegalia, palidez de mucosas y fiebre. En casos donde existe una enfermedad renal crónica, se pueden ver signos asociados a la misma y epistaxis en pacientes con vasculopatías.
3.2
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Signos oculares y dermatológicos
Los signos dermatológicos son los más comunes en esta enfermedad, ocurriendo en el 80 % de los perros con leishmaniosis. En función de la respuesta inmune, también pueden variar las lesiones dermatológicas. En el caso donde predomina la inmunidad humoral, se observa dermatitis alopécica, dermatitis ulcerativa y onicogrifosis. Cuando hay predominio de inmunidad celular y la enfermedad está más controlada son características la dermatitis papular en zonas sin pelo y ulcerativa en zona mucocutánea.
A nivel ocular, se pueden observar lesiones palpebrales, conjuntivales y corneales (como queratoconjuntivitis, queratitis seca o nodular). Entre otras, destaca la prevalencia de uveítis anterior (difusa o granulomatosa), por inflamación crónica por depósito de inmunocomplejos, siendo una de las manifestaciones más características, pudiendo progresar a glaucoma en caso de no tratarlo.
3.3
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Otros signos menos frecuentes
De forma más infrecuente se describen alteraciones en otros órganos, ya que las vasculitis, la infiltración por macrófagos o el depósito por inmunocomplejos, pueden afectar a casi todos los tejidos del cuerpo. Los son, por ejemplo, las alteraciones neurológicas, como polineuropatías, meningoencefalitis o polirradiculoneuritis, así como las patologías gastrointestinales como enteritis linfoplasmocíticas, colitis granulomatosa o hepatopatías, que también pueden estar presentes en animales con leishmaniosis. Estos pacientes pueden presentar serologías negativas, y el diagnóstico en estos casos, se realiza mediante la observación directa de amastigotes de leishmania infiltrando macrófagos de las muestras obtenidas mediante citología o biopsia.
3.4
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Inmunomodulación
Habitualmente los signos clínicos de leishmaniosis felina suelen ser inespecíficos y crónicos. Igual que ocurre en perros, la forma cutánea es la más frecuente, aunque, pero a diferencia del ellos, predomina la dermatitis nodular y ulcerativa en cabeza y partes distales de las extremidades. Además, en más del 50 % de los casos suele presentarse con linfadenomegalia periférica. Menos característica, aunque también común, es la presencia de letargia, pérdida de peso o hiporexia.
La presentación ocular es similar a la de los perros, y descrita en hasta el 37 % de los casos según estudios. También es relevante que las lesiones orales y nasales se detectan en el 20-30 % de los casos, siendo la leishmaniosis un diagnóstico diferencial en gingivoestomatitis crónica, úlceras orales o de la descarga nasal y los signos obstructivos de vías altas.
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Parte 4 - Alteraciones analíticas
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Alteraciones hematológicas
En el hemograma de un perro con leishmaniosis clínica, nos encontramos más comúnmente anemia no regenerativa normocítica y normocrómica, trombocitopenias, y leucocitosis.
En otras ocasiones, de manera menos común, puede observarse leucopenia que puede ser indicativo de afectación de la médula ósea, o bien, una redistribución de los leucocitos a tejidos (en este caso será transitoria). Por ello mismo, en animales con enfermedad progresiva con afectación grave del parásito en la médula ósea, podemos observar pancitopenia.
Así mismo, se han descrito cambios morfológicos en los eritrocitos de animales infectados, como anisocitosis, poiquilocitosis y presencia de cuerpos de Howell-Jolly.
4.2
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Alteraciones bioquímicas
Uno de los hallazgos más comunes y conocidos es la hiperproteinemia, especialmente debido a un aumento de las gammaglobulinas, reflejando la estimulación crónica del sistema inmune y su producción de anticuerpos contra el parásito. La presencia de hipoalbuminemia también suele estar presente, y la causa es multifactorial: pérdida renal y como proteína de fase aguda negativa.
La azotemia es uno de los efectos secundarios más comunes por depósito de inmunocomplejos. En algunos pacientes, se puede observar un aumento de las enzimas hepáticas que reflejen una respuesta inflamatoria generalizada y una posible hepatopatía.
De forma menos común se ha descrito hipocalcemia, secundario a la alteración en la función renal, alteraciones electrolíticas, exacerbado, junto con la enfermedad renal, por las pérdidas gastrointestinales y la deshidratación, y dislipemias.
4.3
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Alteraciones en el urianálisis
La proteinuria es una de las afecciones más tempranas en perros afectados por leishmania, debido al daño glomerular que provoca. Esta lesión es llevada a cabo por el depósito de inmunocomplejos en diversas zonas del glomérulo, provocando diversos tipos de glomerulonefritis, y generando una mayor permeabilidad del filtrado glomerular (desde microalbuminuria hasta proteinuria de alto grado). En fases avanzadas, esta puede evolucionar a cambios degenerativos renales que provoquen una enfermedad renal crónica permanente.
Además, en el urianálisis también podemos encontrar hematuria, secundaria a la glomerulonefritis o vasculitis, cilindruria, indicando daño tubular renal, y alteraciones en la densidad urinaria y el equilibrio ácido-base de la misma.
4.4
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Gatos
A nivel hematológico, alrededor del 30 % de los gatos presentaban anemia no regenerativa. La presencia de neutrofilia, monocitosis o de pancitopenia son raras y se detectan en menos del 20 % de los gatos.
A nivel de bioquímica sanguínea, destaca la hipergammaglobulinemia en alrededor del 50 % de los gatos con un aumento de las globulinas y proteínas totales. Alrededor del 20 % de los gatos presentan también hipoalbuminemia y azotemia. Por último, en el urianálisis alrededor del 30 % de los gatos se detecta proteinuria. Este % es menor que en perros y es debido a la respuesta inmunitaria más eficaz, con una menos progresión de la patología y un menor desarrollo de anticuerpos, disminuyendo la gravedad de glomerulonefritis.
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Parte 5 - Detección del parásito (citología, biopsia, IHQ)
5.1
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Detección del parásito (citología, biopsia, IHQ)
La visualización directa de amastigotes de Leishmania spp. mediante citología es una herramienta barata, sencilla y de gran utilidad diagnóstica, ya que confirma la infección. La sensibilidad y especificidad de esta prueba suelen ser elevadas en animales enfermos con alta carga parasitaria, aunque varía en función de la localización. Citologías de lesiones dermatológicas, linfonodos, médula ósea o, incluso, órganos, pueden darnos un resultado positivo que nos lleve al diagnóstico.
Tanto en casos clínicos con alta sospecha clínica, y un resultado negativo en pruebas serológicas o citológicas previas, se recomienda la realización de histopatología del tejido que nos pueda aportar información. La inmunohistoquímica, como técnica laboratorial complementaria, mejora la detección cuando la parasitemia es baja.
5.2
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Serologías
Los métodos más comunes de detección serológica de anticuerpos frente a Leishmania spp. son la inmunofluorescencia indirecta y la técnica ELISA. Los test rápidos son solamente cualitativos, y tienen una menor sensibilidad en infecciones tempranas o con baja carga parasitaria, y una especificidad variable.
Son una herramienta muy útil para el diagnóstico y su monitorización, pero, al tratarse de serologías anticuerpos no distingue de infección activa o exposición previa. Por este motivo, su interpretación se realiza en conjunto con el proteinograma donde las gammaglobulinas y las alfa-2 se elevan de forma habitual cuando hay infección activa.
En casos dudosos que sigan siendo dudosos, se recomienda complementar con otras pruebas diagnósticas como PCR, citología o biopsia que ayuden a detectar el patógeno.
5.3
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Detección molecular
La realización de PCR en perros con leishmaniosis está indicada en infecciones tempranas, previo a la seroconversión, o animales con serología dudosa o poca capacidad de seroconvertir porinmunosupresión. Normalmente, siempre ha de ir acompañada de una serología, y se recomienda interpretarlo de manera conjunta.
Esta técnica posee alta sensibilidad en muestras de médula ósea y ganglios linfáticos, localizaciones donde persiste el parásito acantonado en muchas ocasiones. La PCR de sangre periférica puede tener una menor sensibilidad en función de la carga parasitaria, aunque es útil en recaídas dudosas o coinfecciones. La PCR de biopsias cutáneas está indicada en animales con lesiones sospechosas de leishmaniosis pero ausencia de visualización directa de amastigotes. Es una técnica también descrita para otros tipos de tejido afectado, como hígado, bazo, piel, riñón y ojo.
5.4
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Gatos
Al haber una respuesta celular predominante (Th1>Th2), las indicaciones en las técnicas diagnósticas de la leishmaniosis felina difieren ligeramente. Las técnicas de visualización directa, como citología, biopsia o inmunohistoquímica, son menos sensibles. Se indican en gatos con sospecha de enfermedad avanzada o alta sospecha clínica. El mismo problema ocurre con las técnicas moleculares, pudiendo haber menor carga parasitaria en sangre, por lo que la médula ósea o el tejido linfoide son muestras más recomendadas.
Por la misma razón, los títulos de anticuerpos esperados en un gato enfermo tienden a ser bajos, por lo que la sensibilidad de las técnicas serológicas, disminuyen de forma marcada. Aun así, un título serológico igual o superior a 1:40 se considera positivo y un título de 1:160 indica una mayor correlación con infección activa.
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Autoría: Manuel Porras Salguero, Gdo Vet. Veterinario Interno de Especialidad del Servicio de Medicina Interna, Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir” y Anna Vila Soriano, Lic. Vet. ECVIM-CA board-elegible EBVS®, European Specialist in Veterinary Internal Medicine, Hospital Veterinario de la Universidad Católica de Valencia “San Vicente Mártir”.
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